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Los mecanismos biológicos de la radiosensibilización de nanopartículas de oro

En los últimos años, ha habido un creciente interés en la nanomedicina, un campo interdisciplinario que tiene como objetivo utilizar diversos nanomateriales para hacer frente a una gama de aplicaciones biomédicas y dolencias médicas.

Una de estas aplicaciones es la producción de radiosensibilizadores para tratamientos contra el cáncer, con nanopartículas de oro (PNGs) liderando el camino. Sin embargo, con el cuerpo humano tan complejo como es, los radiosensibilizadores GNP no han alcanzado las alturas que se esperaban inicialmente, y todavía no han llegado a la clínica. Esto es a pesar de la prometedora preclínica in vitro e in vivo pruebas.

Un equipo de investigadores irlandeses ha publicado un documento de revisión sobre los mecanismos biológicos subyacentes de los radiosensibilizadores GNP y cómo se pueden descomponer las barreras a los ensayos clínicos.

La radiación es una forma común de tratamiento del cáncer, pero los niveles de toxicidad asociados con los tratamientos limitan la dosificación. Ha habido mucha investigación para sensibilizar el tejido canceroso a la radiación, mientras que deja las células sanas circundantes solamente.

Una de estas maneras es a través de relaciones terapéuticas que introducen un material con un alto número atómico a las células diana. Con su alto número de masa, coeficiente de fotoelectrón fuerte y alto coeficiente de energía de masa, el oro es un candidato muy prometedor para tales enfoques de enfoque mecanicista.


Respuesta de los mecanismos de estrés y estrés oxidativo


Aunque es inerte, se cree que el oro posee una superficie activa que puede utilizarse para promover y aumentar la eficacia catalítica de una reacción, lo que puede conducir a un aumento en la respuesta de los mecanismos de estrés (ROS). El efecto es mayor en nanopartículas con un diámetro menor de 5 nm, ya que las partículas de esta escala presentan una mayor relación área superficial / volumen.

Sin embargo, se cree que algunos de estos mecanismos son responsables de los efectos de citotoxicidad que los métodos de radiosensibilización de los PNB pueden exhibir. La interacción entre la superficie de las nanopartículas y las moléculas de oxígeno facilita la transferencia de electrones donantes a las especies de oxígeno y genera radicales superóxido. Esto puede conducir a la producción de ROS a través de la dismutación.

Otras tensiones de oxidación también pueden contribuir a la citotoxicidad causando daño al ADN ya las proteínas de la membrana celular en una célula. Hay muchas razones para el aumento del estrés oxidativo, pero las más comunes son la presencia de grupos redox en el revestimiento, los contaminantes del método de producción y las propiedades inductoras de oxidantes de las nanopartículas.

Efectos del ciclo celular

La sensibilidad y los efectos biológicos de la exposición a la radiación dependen de la fase del ciclo celular. Los PNB pueden mejorar la radiosensibilización a través de la interrupción del ciclo celular e inducir la apoptosis (muerte celular). En respuesta a la radiación, las células responden a ciertos puntos de control y reparan sus defectos genómicos, evitando la muerte celular. Los PNG, a diferencia de otros metales, se han mostrado muchos alteran los mecanismos de distribución del ciclo celular, en lugar de simplemente a través de la detención inducida del ciclo celular.

Se ha descubierto que los PNB promueven una fase determinada, conocida como fase G2 / M, para acelerar la detención del ciclo celular en las células cancerosas (DU-145) y disminuir la expresión de las proteínas tumorales encontradas en estas células.

Los GNPs tiolados se han utilizado como detectores eficaces de las células tumorales. Las nanopartículas revestidas invocan una respuesta en las fases G2 / M de las células tumorales e inducen la apoptosis. En última instancia, esto se ha encontrado para dar un aumento en la sensibilidad de detección bajo la exposición a rayos X. Los GNP nucleares dirigidos por sí solos también pueden interrumpir la transición y las poblaciones de células tumorales, para inducir la apoptosis en células cancerosas.

Los principales factores impulsores para obtener respuestas distintas en las células a través de estos mecanismos se definen por la elección del recubrimiento y el tamaño de las nanopartículas. Sin embargo, las diversas concentraciones, recubrimientos, materiales y líneas celulares hacen difícil determinar el mecanismo real de acción en juego durante estos procesos. Se sabe que la presencia de PNB induce alteraciones en la cinética celular debido a la acumulación de fases G2 / M. G2 / M es conocido por ser el más radiosensible, por lo que tales acumulaciones conducen a un aumento general en la radiosensibilización.

Daño y reparación de ADN

La radiosensibilización inducida por el GNP puede proporcionar un mecanismo alternativo a través del daño y la reparación del ADN. La propia radiación induce rupturas de doble cadena en el ADN y su posterior reparación es esencial para mantener la vida celular. Debido a que el ADN es tan esencial para la división celular, también lo convierte en un objetivo terapéutico clave para ayudar a detener la multiplicación de las células cancerosas.

El daño del ADN a través de la radiosensibilización inducida por el PNB se produce en dos etapas: daño temprano y tardío. El daño temprano del ADN, es decir, 1 hora después de la exposición a la radiación, se debe a la presencia de PNB en la región perinuclear en el momento de la irradiación. Mientras que el daño tardío del ADN, es decir, después de 24 horas de irradiación posterior, se produce a través de otros procesos indirectos tales como la producción radical.

A través de varios esfuerzos de investigación, se ha demostrado que los PNB pueden influir en el mecanismo de reparación de la célula y causar daño residual. Sin embargo, se cree que no todos los procesos GNP siguen el mismo mecanismo y pueden inducir cinéticas de reparación distintas en diferentes líneas celulares.

Los PNB pueden promover la mejora de la dosis y aumentar las rupturas de doble cadena en el ADN a través de enfoques de radiosensibilización, pero la falta de coherencia en las líneas celulares, las fuentes de radiación y las energías, las condiciones de tratamiento y las propiedades de las nanopartículas puede dar lugar a resultados variables, Para llegar a una conclusión general sobre estos mecanismos. En el futuro, la comprensión de cómo los diversos parámetros pueden afectar el daño del ADN y la reparación podría arrojar luz sobre cómo los PNG invocar un daño del ADN y la reparación de respuesta en las células cancerosas.

Efectos de la radiosensibilización GNP

Aparte de los efectos directos de la radiación, la comunicación entre las células es muy importante después de la exposición a la radiación. Incluso si las células no han sido directamente afectadas por la radiación, si se comunican con las células cercanas expuestas, entonces pueden recibir señales que hacen que actúen como si se han sometido a la exposición directa a la radiación. Esto se conoce como efecto espectador, y puede ocurrir en muchos tipos de células diferentes.

Las señales implicadas en los procesos espectadores pueden causar una alteración en la expresión génica, daño al ADN y cromosomas, alteraciones de proliferación celular, apoptosis o cambios en el proceso de traducción en células no irradiadas.

Existen muchos tipos de moléculas de señalización implicadas en estos procesos que se liberan en el entorno circundante y alcanzan las células espectadoras a través de la difusión pasiva, la unión a receptores o el contacto directo de célula a célula.

Se cree que los exosomas (vesículas) que llevan microARN (miARN) son el catalizador para mediar señales intracelulares entre células tumorales y células testigo. Los microRNAs pueden ser ascendentes o descendentes después de la exposición a la radiación, con algunas cepas que se multiplican después de una dosis de radiación que aumenta la proliferación y la resistencia de las células cancerosas dirigiéndose a los receptores de muerte.

Se ha encontrado que los GNP, junto con otros NP metálicos, interrumpen las vías intracelulares asociadas con la señalización celular, incluso cuando no existe radiación. La presencia de PNB puede conducir a una serie de respuestas dependiendo de su tamaño, forma y revestimiento. La comprensión de qué vías de señalización se ven afectadas es una consideración futura, pero podría conducir a una mayor comprensión de los espectadores y los efectos de radiosensibilización.

Toxicidad de los PNB

Como con cualquier forma de tratamiento terapéutico, la toxicidad, y más importante la citotoxicidad, es un factor clave que puede afectar el éxito del tratamiento. Actualmente existe un nivel de incertidumbre en torno al nivel de toxicidad de los PNB. El oro a granel es muy seguro, pero ciertos PNB funcionalizados han mostrado niveles inutilizables de citotoxicidad.

El tamaño, la concentración, el tipo de célula y el tiempo de tratamiento son los parámetros básicos que los investigadores consideran al examinar la citotoxicidad de los PNB. El tamaño es un factor importante, ya que las partículas muy pequeñas pueden ser altamente tóxicas, mientras que las partículas más grandes son relativamente no tóxicas. Una alta concentración de PNB ha encontrado que causa una disminución en la viabilidad celular, pero concentraciones bajas no parecen tener ninguna influencia.

Algunos investigadores han medido la captación y localización de las nanopartículas en la célula mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM). Estos métodos llevaron a los investigadores a la conclusión de que las nanopartículas no son inherentemente tóxicos para las células humanas. Sin embargo, también se observó que la posible modificación de las nanopartículas por su entorno es un factor importante, ya que esto puede dar lugar a variaciones significativas que podrían cambiar su aplicabilidad para aplicaciones clínicas.

Una posible forma de comprobar la toxicidad y viabilidad clínica de los PNB en el futuro es mediante la modificación de la tecnología existente. Los investigadores han desarrollado un rápido y eficiente ensayo vivo conocido como el "ToxTracker". Actualmente se utiliza para identificar el daño del ADN causado por la interacción directa del ADN, el estrés oxidativo y el estrés celular general de otras nanopartículas de óxido metálico y plata. Podría adaptarse en el futuro para incluir los PNB y ayudar a elucidar no sólo algunos de los mecanismos subyacentes, sino también sus propiedades citotóxicas.



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